Híresen rossz tanuló volt, ahogy egy interjúban fogalmazott: „Érdekes, hogy mostanában mennyi érettségi és osztálytalálkozóra hívnak. Ilyenkor mondom magamnak, hogy jó-jó, egy kis nevet szereztem magamnak, de aztán rájöttem, mi ennek az oka: majdnem minden osztályt kétszer jártam”.

Bár erősen dadogott, középiskolás korában megnyert egy szavalóversenyt, ekkor kezdődött a színház iránti vonzalma is. Harmadikos gimnazista korában meglógott otthonról, leutazott Kaposvárra, ahol segédszínész lett.

1958-ban felvették a Színház- és Filmművészeti Főiskolára, Szinetár Miklós osztályába, de egy év múlva „a szöveg elleni stilizált játéka” miatt kirúgták. A színháznak nem fordított hátat, de az alapoknál akarta újrakezdeni a szakmát, ezért az egri színházhoz ment bútorosnak. Innen Szinetár hívására 1960-ban az akkor alakult Petőfi Musical Színházhoz került, 1963-tól a Thália Színházban volt kisegítő, öltöztető, segédszínész és jelenség.

1964-ben az Egyetemi Színpadon Emlékszem még nagyanyámra című magánszámával indult önálló előadóművészi pályája, ebből lett később kibővítve az Én egy an(alfa) béta vagyok című, hivatalosan is első műsora. Tevékenységének gyorsan híre terjedt, hamarosan a Vidám Színpad szólistája lett, majd a Mikroszkóp Színpadon is fellépett. 2005-től 2012-es megszűnéséig a Budapesti Kamaraszínház adott otthont műsorainak.

Sándor György jellegzetes gesztikulációval, mimikával kísért előadóestjeivel hamar népszerűvé vált, már az 1970-es években is tanulmányok jelentek meg róla Molnár Gál Péter, Kőszeg Ferenc és Szalay Károly tollából. A költőt Zelk Zoltán szópantomim művésznek nevezte el, a Humorlexikon szerint „olyan összefüggéseket teremt a szavak között, amelyekkel új tartalmat ad a kifejezéseknek. Váratlan asszociációkat fedez fel, amelyeket a színész előadásmódjával felerősít.”

Nyelvi leleményei miatt hasonlították Karinthyhoz, de mondták azt is, hogy a hatvanas évek két nagy tehetséget adott a magyar humornak, Hofi Gézát és Sándor Györgyöt.

Míg az előbbi a plebejus, addig Sándor György az intellektuális humorban szerettette meg magát. Több mint négy évtizedes pályáján tucatnyi önálló műsoros estje volt (Lyukasóra, Micimackómédia, Mágiarakás, A legvidámabb barokk, Több őrült naplója, A Semmittudás Egyeteme, Válogatott jellemtelenségeim). 2017 novemberében Örömkönny(v)eim címmel mutatta be önálló estjét a budapesti Rózsavölgyi Szalonban.

Széles körben ismertté a rádiókabaré, illetve a tévés szereplések tették: legismertebb jelenete az volt, amikor egy forgalmas pesti aluljáróban a Burda divatlap szabásmintáját térképnek használva a Majtényi Frigyes utca után érdeklődött.

Több könyve is megjelent, többek között a Hogyan lettem humoralista? (1975), a Nézeteltérítés (hét szerzői est, 1985), a Mágiarakás (válogatás, breviárium, 1989), a Nagy Bandó Andrással közösen készített Furcsa pár-beszéd (2007), és a Hármaskönyv, amelynek harmadik kötete a Kivezetés a szépirodalomból – olcsó vászonkötésű mókás rémtettek címet kapta. 2013-ban hetvenötödik születésnapjára jelent meg a Sándor György 75. – Az életem egy csukott könyv című műve, amelyben életről, halálról, szeretetről, családról, szerelemről, kereszténységről és zsidóságról szóló gondolatait osztotta meg az olvasókkal.

Munkásságát több rangos kitüntetéssel ismerték el: 1988-ban Jászai Mari-díjjal, 1998-ban Magyar Örökség Díjjal, 2002-ben megkapta a Köztársaság Elnökének Érdemérmét, 2003-ban a Karinthy-emlékgyűrűt, 2006-ban a Magyar Rádió Bonbon-díját, 2010-ben a Prima Díjat. 2011-ben Kossuth-díjat vehetett át rendhagyó, a magyar kulturális életben egyedülálló, sajátos stílusú, sokszínű intellektuális humorral átszőtt előadóművészete, sokoldalú művészi pályafutása elismeréseként. Még abban az évben Budapestért-díjban is részesült. 2014-ben a Nemzet Művésze díjjal tüntették ki. 2017-ben a 17. Győri Könyvszalon alkotói díját kapta, és Újbuda kerület is díszpolgárává választotta.

2018-ban A sándorgyuri címmel Kocsis Tibor készített róla dokumentumfilmet, eddig ritkán látható fotókkal és archív filmrészletekkel mutatva be életpályáját, munkásságát, felvillantva a legemlékezetesebb jeleneteit, utcai tréfáit.

A 2019-es filmbemutató után az Uránia Nemzeti Filmszínházban Sándor György ismét színpadra állt, az életművet összegző önálló estjén több mint fél évszázados pályafutásából válogatott részleteket.